多能干细胞如何在医学中的应用

在上个世纪，人们仍在尝试通过多能干细胞疗法来治疗严重疾病，即移植新的健康细胞来代替那些死于疾病的细胞。例如，1987年在瑞典隆德大学（University of Lund）进行了一系列手术，将从人胚胎中获得的神经元前体植入帕金森氏病患者的大脑中。一些患者经历了明显的改善。移植的细胞可以在患者的大脑中存活，并且可以长时间正常运行。然而，在所有情况下均未观察到改善，并且有时会出现并发症：移植的细胞患有帕金森氏病。

为了解决先前系列移植中发现的问题，他们在欧洲启动了一项临床研究TRANSEURO，在2014-2016年期间，他们向11位患者移植了产生多巴胺的神经元前体。然而，由于细胞的来源-人类胚胎-与获得胎儿材料相关的伦理和纯技术困难都出现了，并且不可能将其标准化用于临床。由于用于移植的组织供应中断，在计划进行的90种此类细胞移植手术中，仅进行了20次，此刻该项目已经停止。为了克服这些困难，努力开发区分ESC和iPSC的有效方法，以将其进一步应用于临床。

对于ESC / iPSC细胞疗法的临床应用，重要的是避免移植物抗宿主免疫反应。从理论上讲，iPSC技术可以通过使用专有iPSC品系来排除或显着降低免疫系统的反应。但是，实际上，为每个患者获得iPSC及其进一步的分化仍然太昂贵和费时。

作为替代方案，京都大学启动了Stock项目，目的是创建一组不同的iPSC品系，根据免疫相容性参数进行分类（如在器官移植中所做的那样）。据估计，在此基础上特别选择的50条iPSC线将覆盖73％的人口。但是，不应忘记先天免疫系统的细胞，例如巨噬细胞和自然杀伤细胞，也可以促进免疫应答的发展。

2017年，日本对源自iPSC的细胞产品进行了首 次临床试验。从iPSC分化出的视网膜色素上皮细胞的测试表明，a，对于每位特定患者而言，获取iPSC衍生物都是无利可图的[27]。获得细胞产物非常费力，昂贵，并且需要对每个创建的细胞系（无论是iPSC还是分化的细胞）进行严格的质量控制。因此，科学界倾向于在细胞疗法中使用ESC和iPSC的“免疫相容的”衍生物。尽管这样的细胞产物不能完全避免免疫反应，但它们能够将其降低到可以通过较温和的免疫抑 制疗法处理的水平。

计划在大学和医院开始使用从iPSC分化出的多巴胺产生神经元进行帕金森氏病细胞治疗的临床试验。在做出这一决定之前，需要进行多年的动物模型试验。在始于2005年的一系列关于灵长类动物的实验中，有可能选择很佳的手术方案：需要向动物的大脑中注射多少细胞，应在分化的哪个阶段植入细胞使它们保持生命，并以很佳方式“适应”大脑受损区域，并具有治疗作用。

由于为每个患者获得iPSC线的成本高昂且费力，因此从业者的目光转向了像Stock这样的项目。为了进一步简化并降低细胞疗法的成本，研究人员希望诉诸“激发”免疫系统，并获得一种适用于任何患者的通用iPSC系列产品。为此，可以通过遗传方法从细胞表面去除HLA分子I类是免疫系统的“好朋友”标签：正是这种分子之间个体之间的差异导致了“宿主与移植”反应。如果表面没有HLA I类，则大多数免疫细胞看不到这些细胞。但是相反，其中一小部分（自然杀手）开始将这类细胞识别为危险细胞，因为它们专门用于识别物体而没有来自它们的信号。但是，它们也可能被欺骗，许多实验室正在对此进行研究。

在世界范围内，使用各种来源的干细胞进行细胞疗法的势头正在增强。这种细胞疗法，例如骨髓移植，早已在临床实践中扎根。MSC疗法并不总是能带来良好的效果。但是，在受损皮肤重新上皮化的情况下（例如在糖尿病足综合征中），MSC的有效性已在临床研究中显示[28]。

多能干细胞的衍生物（ESC和iPSC）也已准备好进入临床。从胚胎干细胞获得的少突胶质细胞[29]和胰腺的胰岛素产生细胞[30]处于临床试验的后面阶段。对于少突胶质细胞，在将细胞移植到脊髓后宣布了15年的随访期。这个时期尚未结束，但是尚未发现对患者的负面影响。已经开始了用于治疗复杂和严重疾病（例如视网膜营养不良和帕金森氏病）的细胞产品的临床研究... 移植ESC和iPSC的分化衍生物时，许多研究旨在减少或完全消除免疫抑 制。得益于干细胞，在我们面前开辟了广阔的可能性领域，但是未来还有更大的科学工作领域。